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科研進展

《Nature》封面論文發表覃文新團隊等多方合作成果,發現提高侖伐替尼肝癌療效的靶向藥物聯合治療方法

日期:2021-07-23

       2021年7月21日,Nature封面論文先期以在線方式發表了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新團隊、腫瘤介入科翟博團隊、上海東方肝膽外科醫院周偉平團隊與荷蘭癌癥研究所Rene? Bernards實驗室的合作研究成果“EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib(EGFR的反饋激活限制了侖伐替尼的肝癌療效)”。該研究發現對侖伐替尼治療無效的中晚期肝癌患者,聯合應用吉非替尼治療,可有效抑制肝癌進展[1]。

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       根據世界衛生組織國際癌癥研究署最新公布的全球腫瘤統計數據,中國肝癌的發病例數占全球45.3%,死亡例數占全球47.1%(GLOBOCAN 2020)。隨著非酒精性脂肪肝病和肥胖癥的增加,肝癌在歐洲和美國也呈上升趨勢[2,3]。由于肝癌早期癥狀隱匿且進展迅速,約80%的肝癌患者一經確診便已進入中晚期,失去根治性手術切除機會,5年生存率低于18%[34]。因此,針對中晚期肝癌患者開發有效治療方法,實施更為精準有效的靶向治療一直是肝癌臨床和基礎研究的重點和難點。令人遺憾的是,肝癌的主要基因突變如TP53、CTNNB1、TERT啟動子等突變缺乏成藥性(undrugable),無法直接作為有效藥物靶點[5]。目前,肝癌一線靶向藥物侖伐替尼和索拉非尼、二線靶向藥物瑞戈非尼等均為多激酶靶點藥物,臨床療效遠未達到醫患雙方的期望值。

 

       侖伐替尼是一種口服多激酶靶點抑制劑,可抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR 1-3)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)、血小板衍生生長因子受體a(PDGFRa)、KIT和RET。全球多中心III期REFLECT研究顯示,盡管侖伐替尼的腫瘤客觀緩解率與索拉菲尼相比,從9.2%提高到了24.1%,但近80%的肝癌患者仍對侖伐替尼治療無效[6]。因此,尋找分子標志物和聯合治療靶點,提高侖伐替尼的臨床治療效果成為當務之急。

 

       在最新發表的這篇Nature文章中,研究人員通過CRISPR-Cas9基因編輯高通量功能篩選系統,發現敲除表皮生長因子受體(EGFR)可提高肝癌細胞對侖伐替尼的藥物敏感性。進一步的分子機制研究顯示,侖伐替尼抑制肝癌細胞中成纖維細胞生長因子受體(FGFR)等關鍵受體酪氨酸激酶后,EGFR可反饋激活其下游PAK2-ERK5信號通路及其與FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信號通路,導致即使在侖伐替尼持續用藥情況下肝癌細胞依然具備較強的存活及增殖能力。靶向藥物侖伐替尼和EGFR靶向抑制劑如吉非替尼或厄洛替尼聯用后,同時阻斷了FGFR和EGFR及其介導的下游ERK/MAPK信號通路,可導致肝癌細胞周期阻滯或誘導肝癌細胞凋亡。接下來,研究人員通過構建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型進一步證實,聯合應用靶向藥物侖伐替尼和EGFR靶向抑制劑對于高表達EGFR的肝癌具有非常顯著的治療效果[1]。

 

       目前EGFR抑制劑已經在腫瘤患者中廣泛應用。早期的多項臨床研究表明,EGFR抑制劑厄洛替尼雖然單藥治療的耐受性良好,但肝癌的疾病控制率卻非常有限[7,8]。此外,一項大規模的肝癌III期隨機雙盲安慰劑對照試驗結果顯示,索拉非尼聯合厄洛替尼治療晚期肝癌未見明顯獲益[9]。本研究中,研究人員同樣發現EGFR抑制劑并不能提高肝癌細胞對索拉非尼的藥物敏感性。與侖伐替尼類似,索拉非尼同樣可抑制VEGFR1-3、PDGFRα、KIT和RET等多個受體酪氨酸激酶,但不能抑制FGFR家族。據此,作者推測侖伐替尼可能是通過抑制FGFR與EGFR抑制劑發揮協同致死效應,并證實FGFR特異性抑制劑BGJ398和AZD4547,與EGFR抑制劑聯用具有同樣的協同效應,進一步驗證了作者提出的假設[1]。

 

       為了克服單一靶向藥物或免疫檢查點抑制劑療效欠佳的弊端,近年來,靶向藥物聯合免疫治療如侖伐替尼+pembrolizumab,在肝癌治療中取得了突破性進展并成為一線治療推薦[10]。此外,近期一項隨機、開放標簽2-3期多中心臨床研究顯示,PD-1抑制劑信迪利單抗sintilimab加貝伐單抗生物仿制藥IBI305,與索拉非尼相比,顯示出顯著的總生存期和無進展生存期獲益,且安全性可接受,為不可手術切除的肝癌患者提供了一種治療選擇[11]。有趣的是,本研究結果顯示,與侖伐替尼單藥治療相比,聯合吉非替尼治療后,終點腫瘤中觀察到NK細胞和CD8陽性T細胞浸潤明顯增強而腫瘤相關巨噬細胞比例顯著降低,提示二者聯合具有重塑肝癌免疫微環境潛力,為今后進一步探索二者聯合免疫治療提供了依據[1]。

 

       基于上述發現和研究結果,仁濟醫院腫瘤介入科翟博團隊發起一項Ⅰ期臨床試驗(NCT04642547),旨在探索靶向藥物侖伐替尼聯用EGFR靶向抑制劑吉非替尼,聯合靶向治療中晚期肝癌患者的安全性和有效性。在這篇Nature文章中,研究人員公布了首批12例高表達EGFR且經侖伐替尼治療無效的肝癌患者聯用吉非替尼后這兩個靶向藥物的聯合治療結果,顯示藥物不良反應并無明顯疊加,其中4例患者獲得部分緩解(PR)、4例快速進展者疾病穩定(SD),整體療效令人鼓舞[1]。值得關注的是,美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心也正在開展一項Ⅰ期臨床試驗,研究侖伐替尼聯合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗在頭頸部腫瘤中的療效。根據其在ASCO 2020會議上提交的最新臨床研究數據顯示,入組的12例頭頸部腫瘤患者聯合治療后客觀緩解率達到67%,提示侖伐替尼聯合EGFR抑制劑這種新型聯合靶向治療方法可能在肝癌之外的其它腫瘤中同樣具有重要的臨床應用前景。

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       目前,上海仁濟醫院腫瘤介入科翟博團隊在繼續招募EGFR高表達且對侖伐替尼耐藥的肝癌患者入組聯合治療臨床試驗,以期通過更大樣本量對聯合治療的安全性和有效性進行精準觀察和評估。有理由相信,隨著后續單中心和多中心臨床試驗數據的不斷完善,侖伐替尼聯用EGFR抑制劑的靶向藥物聯合治療肝癌模式,將為更多患者帶來希望和獲益。

       此項工作為覃文新團隊與Rene? Bernards實驗室繼2019年共同發現利用腫瘤細胞弱點,采用one-two punch組合拳式策略誘導腫瘤細胞衰老治療肝癌后[12],在肝癌研究領域取得的又一重要成果。日前,覃文新團隊在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表長篇述評,全面闡述了CRISPR-Cas9基因編輯高通量功能篩選系統在肝癌研究中的應用和發展趨勢[13]。

 

       金浩杰副研究員、史瑤平主治醫生、呂遠遠研究實習員、袁聲賢副主任醫師為論文共同第一作者,Rene? Bernards教授、覃文新研究員、翟博主任醫師、周偉平主任醫師為共同通訊作者。仁濟醫院上海市腫瘤研究所癌基因與相關基因國家重點實驗室為第一完成單位。

 

原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03741-7


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