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覃文新團隊發表長篇述評:闡述CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選技術在肝癌研究中的應用及發展趨勢

日期:2021-06-24

       6月23日,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新團隊在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表題為Exploring Liver Cancer Biology through Functional Genetic Screens的長篇述評[1]。述評全面總結了CRISPR-Cas9功能基因篩選技術在肝癌中的研究進展,闡述了當前利用該技術在探索肝癌發生發展和耐藥機制以及開發治療新靶點新策略等方面的進展,同時對肝癌研究的瓶頸問題與未來發展趨勢提出了見解和思考。

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       肝癌是一種多基因參與、多因素介導、病理機制復雜的惡性腫瘤。全球每年新增原發性肝癌84萬多例,死亡78萬多例[2],其中約半數發生在我國,是我國高發癌種[3]。肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原發性肝癌的主要類型,約占肝癌患者的85%-90%[4]。對于早期肝癌,手術切除是有效治療手段,由于肝癌早期診斷困難,病情進展快,大部分患者確診時已進展到中晚期,失去了手術機會,5年生存率僅15-18%左右。

       近年來,隨著高通量測序技術的快速發展及廣泛應用,已鑒定驅動肝癌發生發展的關鍵基因突變如TERT啟動子、TP53、CTNNB1、ARID1A、AXIN1等[5]。然而與黑色素瘤中的BRAF突變或肺癌中的EGFR突變等不同,肝癌中的大多數突變無法直接作為有效藥物靶點。作為目前臨床上肝癌治療的一線藥物多激酶靶點抑制劑Sorafenib和Lenvatinib,僅能提供有限的生存獲益[6]。近年來,免疫檢查點阻斷(Immune checkpoint blockade,ICB)療法在腫瘤治療領域受到廣泛關注,但臨床患者的總體反應率僅為10-20%[7]。最新IMbrave150試驗顯示,Atezolizumab(PD-L1抑制劑)和Bevacizumab(血管生成抑制劑)聯合使用顯著改善了進展期肝癌患者預后,但反應率也僅為27.3%[8]。近期,復旦大學附屬中山醫院樊嘉團隊的一項隨機、開放標簽 2-3 期多中心臨床研究顯示,信迪利單抗(sintilimab,PD-1 抑制劑)加 IBI305 (貝伐單抗生物仿制藥)與索拉非尼相比,顯示出顯著的總生存期和無進展生存期獲益,且安全性可接受,為不可手術切除的肝癌患者提供了一種治療選擇[9]。

       盡管過去十余年對肝癌治療的探索已取得了一些突破,但仍面對肝癌研究領域中最亟待解決的關鍵問題:進展期肝癌缺乏有效治療手段且目前標準療法治療效果有待進一步提高[10]。本述評中,作者系統介紹了不同高通量功能基因篩選平臺的原理和優缺點,并從如何鑒定肝癌發生發展的驅動基因、探索肝癌藥物反應敏感性和耐藥機制以及如何開發肝癌治療新靶點這三個方面系統闡述了利用高通量功能基因篩選平臺取得的諸多突破和進展。不僅如此,在如何將成果轉化為臨床治療方案問題上,作者進一步分析了可能面臨的挑戰與潛在的機遇。在肝癌異質性、復發和轉移以及腫瘤免疫等研究領域,作者指出CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選技術平臺具有較大的應用價值和發揮空間,而這些研究最終將有助于加深我們對肝癌的理解,開辟新的潛在治療策略。

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CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選技術平臺

 

       CRISPR-Cas9功能基因篩選技術以高通量方式篩選和鑒定腫瘤發生發展相關基因,促進了癌癥研究的進步[11]。這種高通量篩選平臺為探索耐藥機制和發現治療靶點等提供了有效工具,述評對覃文新團隊運用CRISPR-Cas9功能基因篩選技術在進展期肝癌治療方面的探索進行了概要闡述[1, 12-15]。

       上海市腫瘤研究所覃文新研究員、王存研究員,荷蘭癌癥研究所René Bernards院士為述評共同通訊作者,上海市腫瘤研究所王存研究員、曹穎博士和碩士研究生楊晨為本文共同第一作者。

 

[1] Wang C, et al. Exploring Liver Cancer Biology through Functional Genetic Screens. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 June 23, Online ahead of print.

[2] Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68:394-424.

[3] Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018, 391(10125):1023-1075.

[4] Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019, 380:1450-1462.

[5] Zucman-Rossi J, et al. Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2015, 149(5):1226-1239.

[6] Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018, 391(10126):1163-1173.

[7] Finn RS, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J. Clin. Oncol. 2020, 38:193-202.

[8] Finn RS, et al. IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020, 382(20):1894-1905.

[9] Ren Z, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jun 15, Online ahead of print.

[10] Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016, 2:16018.

[11] Shalem O, et al. High-throughput functional genomics using CRISPR-Cas9. Nat Rev Genet. 2015,16:299-311.

[12] Wang C, et al. Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer. Nature. 2019, 574(7777):268-272.

[13] Wang C, et al. CDK12 inhibition mediates DNA damage and is synergistic with sorafenib treatment in hepatocellular carcinoma. Gut. 2020, 69(4):727-736.

[14] Wang C, et al. A CRISPR screen identifies CDK7 as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Cell Res. 2018, 28(6):690-692.

[15] Wang C, et al. Phospho-ERK is a biomarker of response to a synthetic lethal drug combination of sorafenib and MEK inhibition in liver cancer. J Hepatol. 2018, 69(5):1057-1065.

 

本文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41575-021-00465-x

 


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