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科研進展

我所張志剛團隊和仁濟孫勇偉團隊揭示胰腺癌肝轉移免疫抑制微環境形成的機制

日期:2021-01-15

       胰腺癌惡性程度極高,其中位生存期約六個月,五年生存率約8%1,被稱為是“癌中之王”。高侵襲性和轉移性是胰腺癌惡性程度高的重要原因,流行病學調查顯示,胰腺癌確診時已有超過半數患者伴有遠處轉移,其中肝臟是胰腺癌轉移最好發的部位,胰腺癌伴有遠處轉移的患者五年生存率不足4%。

       基因組學檢測的數據顯示,胰腺癌原位腫瘤與肝轉移腫瘤之間腫瘤突變譜十分相似,其中胰腺癌驅動基因(包含KRAS,TP53和SMAD4等)的突變幾乎一致2;與基因組測序不同,轉錄組檢測的結果則提示胰腺癌原位腫瘤與肝轉移腫瘤之間存在顯著的差異,其中腫瘤微環境相關的基因表達差異明顯3。這表明轉移腫瘤微環境的改變可能與胰腺癌肝轉移密切相關。

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       2021年1月8日,上海市腫瘤研究所張志剛團隊與上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院膽胰外科孫勇偉團隊合作在Nature Communications雜志在線發表了題為“Identification of a subset of immunosuppressive P2RX1-negative neutrophils in pancreatic cancer liver metastasis”的研究論文。眾所周知,ATP是細胞內的能量貨幣,具有非常廣泛的生物學功能。但是除了作為細胞能量貨幣,ATP在細胞外也發揮著重要的作用,胞外ATP可以作為神經遞質或信號分子,響應細胞外壓力刺激,通過與其受體相互作用傳遞細胞信號4。免疫細胞表達豐富的ATP受體,胞外ATP可促進DC細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞免疫活性增強5。腫瘤微環境中含有較高濃度的ATP5,在高濃度ATP的微環境中腫瘤是如何介導免疫抑制的原因目前尚不清楚。該研究發現了胰腺癌肝轉移動員并招募了一群ATP受體P2RX1陰性(P2RX1-)的中性粒細胞,由于ATP受體P2RX1的缺失,這群中性粒細胞通過高表達PD-L1、Arg1等免疫抑制分子,介導了胰腺癌肝轉移免疫抑制微環境形成。

       在這項研究中,作者通過分析臨床胰腺癌原位腫瘤和肝轉移腫瘤轉錄組數據發現,胰腺癌肝轉移腫瘤組織中P2RX1表達降低,且P2RX1表達與免疫耗竭相關分子正相關,與抗腫瘤免疫應答相關基因表達負相關,這一結果提示P2RX1的表達降低可能介導了胰腺癌肝轉移免疫抑制微環境形成。接下來,作者通過流式檢測發現了胰腺癌肝轉移組織P2RX1表達的下調與中性粒細胞有關,且P2RX1-中性粒細胞亞群數量顯著上升。通過運用P2RX1基因敲除小鼠,作者進一步發現了P2RX1表達缺陷的中性粒細胞高表達轉錄因子Nrf2,Nrf2介導了P2RX1-中性粒細胞PD-L1和Arg1等免疫抑制分子的表達,運用PD-L1和PD-1中抗體可顯著阻斷P2RX1-中性粒細胞對腫瘤殺傷性CD8+T細胞的抑制作用。上述工作首次揭示了P2RX1-中性粒細胞亞群對胰腺癌肝轉移免疫抑制微環境形成的調節作用,為胰腺癌肝轉移免疫治療提供了新的思路和潛在靶標。

       上海市腫瘤研究所張志剛團隊多年來一直致力于腫瘤微環境的系統性調控研究,早期的相關研究工作中發表在Gastroenterology, Gut, Hepatology, Journal of Hepatology, Clinical Cancer Research,Cancer Research等國際著名雜志上。

       上海交通大學王旭、胡立鵬、秦魏婷、楊琴和江蘇大學附屬醫院陳德玉為本文的共同第一作者,上海市腫瘤研究所張志剛、張雪莉、蔣書恒和孫勇偉為本文的通訊作者。

       該研究得到了國家自然科學基金、上海市自然科學基金和上海市衛生計劃委員會的資助。

 

參考文獻:

1. Wolfgang CL, et al. Recent progress in pancreatic cancer. CA: a cancer journal for clinicians 63, 318-348 (2013).

2. Makohon-Moore AP, et al. Limited heterogeneity of known driver gene mutations among the metastases of individual patients with pancreatic cancer. Nature genetics 49, 358-366 (2017).

3. Moffitt RA, et al. Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nature genetics 47, 1168-1178 (2015).

4. Eltzschig HK, Sitkovsky MV, Robson SC. Purinergic signaling during inflammation. The New England journal of medicine 367, 2322-2333 (2012).

5. Di Virgilio F, Sarti AC, Falzoni S, De Marchi E, Adinolfi E. Extracellular ATP and P2 purinergic signalling in the tumour microenvironment. Nature reviews Cancer 18, 601-618 (2018).

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